Модульный

Nature Communications, том 14, номер статьи: 1606 (2023) Цитировать эту статью

10 тысяч доступов

2 цитаты

68 Альтметрика

Подробности о метриках

Авторская поправка к этой статье опубликована 10 июля 2023 г.

Эта статья обновлена

Микро-нано-биороботы на основе бактерий продемонстрировали большой потенциал для диагностики и лечения опухолей. Экспрессию бактериальных генов и высвобождение лекарств необходимо контролировать пространственно-временно, чтобы избежать высвобождения лекарства в здоровых тканях и нежелательной токсичности. Здесь мы описываем бактерии, перемещающие опухоли, управляемые переменным магнитным полем, разработанные путем генетической модификации сконструированной Escherichia coli с помощью липидных нанокомпозитов Fe3O4@. После накопления в ортотопических опухолях толстой кишки у самок мышей парамагнитные наночастицы Fe3O4 позволяют сконструированным бактериям получать и преобразовывать магнитные сигналы в тепло, тем самым инициируя экспрессию лизисных белков под контролем термочувствительного промотора. Затем сконструированные бактерии лизируются, высвобождая нанотела анти-CD47, которые предварительно экспрессируются внутри бактерий. Высокая иммуногенность бактериального лизата в сочетании с нанотелом анти-CD47 активирует как врожденные, так и адаптивные иммунные реакции, создавая надежные противоопухолевые эффекты не только против ортотопических опухолей толстой кишки, но и против дистальных опухолей у самок мышей. Магнитно-инженерные бактерии также обеспечивают движение, контролируемое постоянным магнитным полем, для улучшения нацеливания на опухоль и повышения терапевтической эффективности. Таким образом, экспрессией генов и поведением высвобождения лекарств бактериями, перемещающимися в опухоль, можно управлять в пространстве и времени in vivo с помощью магнитного поля, достигая опухолеспецифической блокады CD47 и прецизионной иммунотерапии опухолей.

Бактерии использовались для лечения опухолей еще в девятнадцатом веке1. Углубленное понимание микроокружения опухоли показывает, что успех бактериальной терапии обусловлен естественной способностью многих родов бактерий воздействовать на опухоль, включая Escherichia, Salmonella, Listeria, Clostridium и Bifidobacterium, которые преимущественно накапливаются в опухолевых тканях1. . Облигатные анаэробные бактерии (например, Clostridium spp.) могут специфически колонизировать гипоксические участки солидных опухолей2. Факультативные анаэробы (например, виды Escherichia) имеют хемотаксические рецепторы и жгутики для чувствительности и движения соответственно1,3,4. Хемотаксические рецепторы направляют бактерии на молекулярные сигналы, генерируемые в микроокружении опухоли1,3, а жгутики позволяют бактериям проникать через различные физиологические барьеры и «плавать» в глубокую ткань опухоли1,2,4. Иммуносупрессивное микроокружение опухоли предотвращает уничтожение этих бактерий иммунной системой, способствуя преимущественному росту бактерий в опухолях5. В первом поколении бактериальной терапии для лечения опухолей использовались натуральные живые бактерии, инактивированные или деактивированные1,2. Одним из успешных примеров является бацилла Кальметта-Герена (БЦЖ), состоящая из живых микобактерий туберкулеза, для лечения рака мочевого пузыря в клинике. Механизмы бактериальной терапии первого поколения для разрушения солидных опухолей зависят от внутренней противоопухолевой активности бактерий, включая прямой лизис опухолевых клеток, конкуренцию за питательные вещества и/или сенсибилизацию противоопухолевого иммунного ответа6. С развитием технологии молекулярного клонирования во втором поколении бактериальной терапии использовались генно-инженерные бактерии, обладающие усиленными и интегрированными противоопухолевыми функциями, а также улучшенной биобезопасностью7. Нокаут определенных генов факторов вирулентности приводит к образованию аттенуированных бактерий с пониженной токсичностью (например, удаление гена msbB у Salmonella spp. приводит к потере липополисахарида (ЛПС) и снижению токсичности в 10 000 раз)7. Создание бактерий для экспрессии цитотоксических агентов или молекул, нацеленных на опухоли, повысило противораковую эффективность или улучшило нацеливание на опухоли. Например, поверхностный дисплей фрагментов антител против карциноэмбрионального антигена, ассоциированного с колоректальным раком (CEA), позволил создать сконструированные виды Salmonella. более эффективен при лечении опухолей, экспрессируемых СЕА6. Кроме того, бактерии, сконструированные с использованием индуцируемых промоторов, могут достигать контролируемой во времени или пространстве экспрессии генов. Например, ионное облучение в дозе 2 Гр позволило активировать индуцируемый облучением промотор RecA на плазмиде, трансфицированной в Clostridium spp. для достижения экспрессии генов, контролируемой облучением1.